Obiectivul si impactul proiectui

Obiectivul proiectului: Obținerea profilului in vitro de siguranța farmacologica pentru doua antiepileptice nou aprobate

Cele mai semnificative rezultate ştiinţifice obţinute în proiectul EPISAFE sunt următoarele:

1. CBM, la concentraţii relevante clinic, are efecte inhibitorii semnificative canale ionice cardiace voltaj dependente: canalele de Na⁺ (Nav1.5) şi canalele Ca²⁺ de tip L (Cav1.2)
2. CBM are efect de scurtare a duratei potenţialului de acţiune ventricular în studiile noastre experimentale (inclusiv experimente pe cardiomiocite umane derivate din celule stem pluripotente induse) şi de simulare, confirmând efectele de scurtare a intervalului QT descrise în studiile anterioare clinice şi non-clinice
3. Evidenţierea prin studii de simulare a consecinţelor efectelor inhibitorii ale CBM asupra propagării potenţialului de acţiune la nivel ventricular şi posibilitatea apariţiei unor circuite de reintrare în zone de miocard patologic, cu conductanţă de cuplaj între miocite alterată (de exemplu focare ischemice, sechele de infarct miocardic, zone de fibroză, etc.) ce pot declanşa aritmii ventriculare periculoase, potenţial letale
4. Studierea prin metode de modelare moleculară a interacţiunii CBM cu canalele cardiace de Na⁺ umane Nav1.5, descrierea situsului de legare din cavitatea centrală a canalelor şi a reziduurilor cu care interacţionează medicamentul, estimarea energiei libere de interacţiune (ΔG) cenobamate-Nav1.5 şi a constantei de disociere (K_d) pentru varianta canonică wild-type (secvenţa UniProt Q14524-1) şi 8 mutante punctiforme ale unor reziduuri din zona situsului de legare prin docking şi dinamică moleculară urmată de analiza MM-GBSA/MM-PBSA, cu evidenţierea a 3 mutante punctiforme: N1462L/Y (rs1064795922, rs199473614) şi M1765R (rs752476527) având afinitate mai mare decât varianta wild-type (de ordinul 30 µM faţă de 90 µM).

Impactul acestor descoperiri pentru practica medicală este semnificativ, având în vedere utilizarea preconizată pe scală din ce în ce mai largă a CBM în epilepsii focale recurente ale adultului şi epilepsii rezistente la alte medicamente. Astfel, în urma studiului rezultă necesitatea monitorizării cardiologice atente a pacienţilor cu defecte miocardice structurale în special în perioada de instituire a tratamentului cu CBM şi stabilire a dozei. De asemenea este contraindicată administrarea CBM la pacienţii prezentând variantele mutante punctiforme amintite.